La LMC
Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
La leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est une hémopathie maligne appartenant au groupe des Syndromes Myéloprolifératifs Chroniques.
Elle est liée à une anomalie acquise monoclonale d’une cellule souche pluripotente. La translocation t (9 ;22) ou chromosome Philadelphie, ou Ph, est ainsi retrouvée au caryotype dans 95 % des cas. Celle-ci est présente dans les cellules des lignées granulomonocytaire, érythroblastique, mégacaryocytaire et aussi dans les Lymphocytes B, parfois dans les lymphocytes T et dans les cellules tueuses (« NK = Natural Killer »). Traitée par mono-chimiothérapie conventionnelle, la maladie évolue en 3 phases :
- La phase Chronique ou myélocytaire.
- La phase dite accélérée caractérisée par une résistance progressive à la chimiothérapie.
- La phase de transformation aiguë (TA) ou blastique terminale.
Manifestations cliniques
La maladie est de plus en plus fréquemment diagnostiquée suite à un hémogramme systématique (près de 40 % des cas), révélant une hyperleucocytose qui va déclencher toute l’enquête. Un examen de médecine du travail, chez un sujet exposé (radiations ionisantes, benzène), peut beaucoup plus rarement conduire au diagnostic.
Le début est insidieux et les symptômes initiaux ne sont pas pathognomoniques ; asthénie, amaigrissement modéré sont fréquents avec une fébricule parfois.
Ailleurs, à un stade plus avancé, il peut s’agir de pesanteurs abdominales liées à la splénomégalie, ou d’une complication inaugurale : hémorragie, crise de gouttes, infarctus splénique, priapisme.
L’âge du diagnostic se situe aux alentours de la cinquantaine, les hommes étant atteints très légèrement plus fréquemment que les femmes.
L’examen clinique peut être strictement normal, surtout dans les cas nombreux au diagnostic fortuit. Sinon, le signe majeur est la splénomégalie, de volume variable, parfois très volumineuse, au bord antérieur crénelé, à la surface lisse, de consistance ferme et souvent mobile avec la respiration, non douloureuse. On ne peut en règle insinuer les doigts entre sa surface et les côtes, ce qui permet de les distinguer des autres tumeurs de l’hypochondre gauche. Cette splénomégalie est isolée, sans hypertension portale, ni adénopathie. Dans certains cas cependant, une hépatomégalie modérée peut s’observer. Une douleur provoquée, localisée à la pression du sternum est parfois anecdotiquement notée (signe de Craver).
L’hémogramme est le plus souvent caractéristique – Il montre la forte hyperleucocytose avec un taux médian de globules blancs de l’ordre de 100.109/ litre. Cette hyperleucocytose est faite de polynucléaires neutrophiles mais dont le pourcentage n’est cependant souvent que de 30 à 50% seulement car il existe une forte myélémie.
La myélémie correspond à un passage sanguin anormal, d’éléments immatures de la granulopoïèse (les myélocytes, les métamyélocytes, les promyélocytes et à moindre degré les myéloblastes). Quelques blastes, en petit nombre, peuvent être présents. Une éosinophilie est possible ; la basophilie est très caractéristique et constante à partir d’un certain taux de globules blancs. Moins le taux des globules blancs sera élevé, plus fort sera le pourcentage de polynucléaires et la myélémie modeste ou absente.
Une anémie est fréquente, modeste, normochrome, normocytaire, arégénérative ; elle est parfois plus intense ou absente. Une dystrophie érythrocytaire est possible (anisocytose, polychromatophile, ponctuation basophile) ainsi qu’une érythroblastose.
Le taux des plaquettes est souvent modestement augmenté (400-700.109/l),
Rarement supérieur à 1. 1012/l, parfois normal, exceptionnellement abaissé.
Traitements
Le traitement doit s’efforcer d’obtenir une rémission hématologique et si possible une éradication complète et durable des cellules à chromosome Ph.
Plusieurs moyens sont disponibles. L’arrivée sur le marché de la 2-phényl-amino-pirymidine, Imatinib ou Glivec, a bousculé les habitudes de prise en charge de la leucémie myéloïde chronique.
Cette molécule, véritable révolution dans le traitement de l’hémopathie maligne, modifie nos stratégies thérapeutiques. Elle a eu l’autorisation de mise sur le marché pour les phases chroniques, accélérées, aiguës, pré ou non prétraitées.
MOYENS
a) L’Imatinib ou 2-phényl-amino-pyrimidine (GLIVEC)
Se présente sous forme de gélule à 100mg donnée par la bouche.
C’est le traitement de choix de la leucémie myéloïde chronique quelque soit la forme. Le traitement est prescrit à la dose initiale de 400mg/jour tous les jours, en une prise le matin. La surveillance est hématologique, clinique, hémogramme et surtout cytogénétique et moléculaire. La prise en charge des patients ne peut se faire que par un Service d’Hématologie habilité à la prise en charge de ce type de patients.
b) Les greffes de cellules souches hématopoïétiques
Elles gardent leurs indications en cas d’échec de l’imatinib, ou pour les sujets jeunes si les facteurs de risques sont importants et que l’on suspecte d’emblée une résistance à l’imatinib. Elles sont indiquées secondairement dans les très rares cas où le traitement par imatinib n’est pas bien toléré ou inefficace.
c) Les Interférons
L’indication des interférons dans la LMC a pratiquement disparu. On peut utiliser les interférons en association avec la cytarabine dans les cas où le patient est résistant à l’imatinib et qu’il n’y a pas de possibilité de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
CONDUITE DU TRAITEMENT
Le traitement initial repose sur l’imatinib après avoir confirmé le diagnostic par un caryotype. La mise en place du traitement se fait par les Services d’Hématologie. La surveillance est hebdomadaire au début puis ensuite tous les mois, puis ensuite tous les 3 mois. Les risques sont peu importants, mais quelques cas d’hépatotoxicité ont été décrits, la tolérance du produit étant globalement excellente. La surveillance de l’efficacité du traitement se fait sur des ponctions de moelle à répéter tous les 6 mois avec examen cytogénétique. L’analyse moléculaire doit être faite régulièrement au début pour apprécier la réduction de la masse tumorale par l’intermédiaire de la dose du transcrit Bcr-Abl.
En cas d’échec de l’imatinib, les propositions thérapeutiques sont la greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou l’association interféron-cytarabine.
PHASE AVANCEE DE LA LMC – RESISTANCE A L’IMATINIB
Les inhibiteurs des Tyrosines Kinases de 2ème génération (Essais cliniques)
AMN 107 (Nilotinib)
Inhibiteur sélectif de BCRxABL : 20 à 50 fois plus puissant que l’Imatinib Actif in vitro et in vivo sur tous les mutants BCR-ABL sauf T315I
BMS 354825 (Dasatinib)
Inhibiteur ABL/PDGFR/KIT + SRC
300 fois plus efficace qu’Imatinib in vitro Efficacité sur les clones mutés sauf T315I